Hákon Hákonarson, forstöðumaður Erfðarannsóknamiðstöðvar Barnaspítalans í Fíladelfíu (COP) og teymi hans hafa í samstarfi við Landspítala rannsakað sjaldgæfan arfgengan sjúkdóm hér á landi sem veldur blæðingum í heila. Hákon hefur um langt skeið stundað rannsóknir á erfðamengi fólks með ákveðna sjúkdóma í því skyni að finna lyf við þeim, þó ekki til að meðhöndla afleiðingar sjúkdómanna eins og oftast er gert, heldur til að ráðast gegn orsökunum þeirra og koma í veg fyrir að þeir ágerist. Hann er með nokkur slík verkefni í gangi, m.a. rannsóknir á gagnsemi lyfja sem beinast gegn Alzheimers-sjúkdómnum, húðsjúkdómum, augnsjúkdómum og sjálfsónæmissjúkdómun eins og MS, gigt o.fl.
Fjölskyldumeðlimur Hákonar hér á landi greindist með arfgenga heilablæðingu og ýtti það honum út í að rannsaka sjúkdóminn nánar. „Stökkbreyting í geni sem veldur þessum sjúkdómi var uppgötvuð fyrir nokkrum áratugum. Rannsóknir á þessari stökkbreytingu hafa farið fram á Keldum og Landspitala um áratuga skeið og hafa Dr. Ástríður Pálsdóttir sameindalíffræðingur og Ásbjörg Ósk Snorradóttir lífeindafræðingur leitt það starf. Ástríður útbjó meðal annars DNA-próf fyrir stökkbreytingunni árið 1988 og birti það í hinu þekkta vísindatímariti Lancet. Fleiri læknar hafa komið að þessum rannsóknum sem hafa miðað að því að skilgreina áhrif stökkbreytingarinnar.“
Hákon segir að þrátt fyrir þessa framför hafi engin meðferðarúrræði fundist á þessum tíma. Hann fékk sýni frá nokkrum fjölskyldum sem eru með þetta stökkbreytta gen og hóf að skoða hvernig það hegðar sér. „Genið framleiðir protein sem nefnist cystatín-C og stökkbreytta afbrigðið myndar efni sem kallast mýlildi (amyloid) og safnast fyrir í slagæðaveggjum heilans. Mýlildi kemur líka við sögu í Alzheimers-sjúkdómnum,“ segir Hákon en hann er með lyf til skoðunar sem hamlar prótínútfellingum sem verða í báðum sjúkdómunum.
„Þessar prótín útfellingar geta lokað æðum, orsakað blæðingar og valdið skaða á heilavefum. Þegar við áttuðum okkur á því hvernig prótínafurð stökkbreytta gensins kekkist í vefjum og myndar fléttur fórum við að leita leiða til að koma í veg fyrir þessa kekkjun svo að flétturnar myndist ekki og geti því ekki fallið út í heilavef of æðar sem mýlildi.“
Ætti að gagnast fólki með Alzheimers-sjúkdóm
Það tók Hákon og teymi hans um tvö ár að finna lyf sem brýtur þessar áðurnefndu prótín fléttur niður og kemur jafnframt í veg fyrir að þær myndist. „Við erum núna að vinna með nýtt lyf sem kallast NACA, en það er forlyf að eldra lyfi sem við höfum unnið með áður og heitir N-acetylcysteine (NAC), eða Mucomyst. Nýja lyfið er með amíd hóp sem veldur auknum fituleysanleika og kemst NACA lyfið mjög vel yfir blóð-heilaþröskuldinn og inn í heilafrumur, sem er nauðsynlegt til að það hafi áhrif gegn þessum heilaæðasjúkdómi.
Stökkbreyta genið framleiðir afbrigðilegt cystatín-C sem fléttist saman í svokallaðar fjölliður og breytist í mýlildi en ef það helst á formi einliða þá er það skaðlaust. NACA kemur í veg fyrir að fjölliður myndist og hamlar þannig framgangi sjúkdómsins.
Svo sjáum við ákveðin líffræðileg tengsl við Alzheimers-sjúkdóminn. Í báðum þessum sjúkdómum verða prótínútfellingar í heila sem leiðir til þess að ónæmisfrumur líkamans leitast við að fjarlægja útfellingarnar og við það drepast taugafrumur og heilinn rýrnar smám saman sem leiðir til heilabilunar.“
Hákon segist telja að þetta nýja lyf sem fundið var við arfgengu heilablæðingunni geta gagnast Alzheimers-sjúklingum. „Amylóíð er til staðar á margvíslegu formi en er einungis skaðlegt ef það myndar fjölliður sem falla út í heila, æðar og aðra líkamsvefi. Það sem við sjáum er að NACA-lyfið kemur í veg fyrir að amylóíð af hvaða toga sem er fléttist saman og myndi fjölliður. Þar sem mýlildi fellur út um allan líkamann getum við fylgst með því í húð. Það er auðvelt að taka húðsýni og sjá útfellingarnar. Lyfið stoppar frekari útfellingar og átfrumur fjarlægja þau prótein sem þegar hafa fallið út bæði í heila og öðrum líkamsvefjum.“
Hákon segist binda miklar vonir við þetta nýja lyf. Við stefnum að því að fara af stað í haust með rannsókn á sjúklingum með Alzheimers-sjúkdóminn þar sem við munum skoða lífmerki (mýlildisafbrigði) sem finnast í blóði hjá fólki, oft löngu áður en einkenni um Alzheimers koma fram. Þetta er mjög mikilvægt vegna þess að ný lyf (einstofna mótefni) sem stór lyfjafyrirtæki eins og Lilly og Biogen hafa framleitt koma ekki í veg fyrir að fjölliðurnar myndist. Þau virkja ónæmiskerfið til að hreinsa mýlildi út úr heilanum og í um 20% tilvika þá ofvirkjast ónæmiskerfið og getur það valdið alvarlegri heilabólgu og blæðingum.
Þessi nýju lyf staðfesta hins vegar að með því að vinna á mýlildinu og hreinsa það út, mildast Alzheimers-sjúkdómurinn, vitræn geta eykst og sjúklingum hrakar hægar. Okkar rannsóknir sýna að NACA-lyfið kemur í veg fyrir að amylóíð féttist saman og falli út og er því að virka skrefinu á undan þessum nýju mótefnalyfjum og hefur því möguleika á að koma í veg fyrir skaðann sem mýlildisútfellingar orsaka.“
Leið lyfja á markað löng og ströng
Þrátt fyrir að lyfið hafi sýnt jákvæða virkni segir Hákon að langur vegur sé fram undan, bæði þurfi frekari og stærri rannsóknir og að fara þurfi í gegnum alls konar mikilvæg regluverk.
„Við verðum í lok árs 2025 eða á árinu 2026 komin með niðurstöðu úr lífsmerkjarannsókninni í Alzheimers-sjúkdómnum. Rannsóknin nær yfir stutt tímabil þannig að maður reiknar ekki endilega með að sjá mikla breytingu á minni fólks en ef við sjáum að lyfið eyðir þessum skaðlegu myildisfjölliðum og öðru prótíni sem heitir táprótín, sem einnig fléttast saman og veldur skaða, þá væri það frábært. Þar sem okkar lyf kemur í veg fyrir að protein fjölliður og útfellingar myndist þá eru allar líkur á að við munum sjá áhugaverðar niðurstöður.“
Það er vissulega athygglisvert ef Alzheimers-lyf af þessum toga sprytti upp úr rannsóknum sem fram fóru á barnaspítala. „Já, þetta byrjaði allt vegna heilablæðingarinnar sem frænka konunnar minnar fékk ung að aldri sem leiddi til þess að við fórum að rannska þetta og svo leiðir eitt af öðru sem sýnir að ákveðnir þættir í báðum sjúkdómum eru mjög líkir. Þegar við fórum svo að skoða áhrifin á önnur mýilidisprótín þá hefur lyfið sambærileg áhrif á þau líka. Þetta er spennandi. Hákon stofnaði lítið fyrirtæki, Arctic Therapeutics til að skapa aðstöðu til að framkvæma þessar rannsókir. Fyrsta rannsóknin okkar verður á Íslandi og svo stefnum við að því að fylgja þessu eftir með stærri rannsókn í Bandaríkjunum.“
Fundu nýtt hlutverk fyrir virkt efni Alzheimer-lyfi
Hákon er líka að þróa nýja afleiðu af öðru Alzheimers-lyfi sem hefur verið á markaði í um 30 ár. Lyfið heitir dónepezíl (Aricept) og hamlar virkni hvata sem brýtur niður acetýlkólín-boðefnið í heila sem veldur aukinni vitund. En Hákon er að skoða aðra virkni þessa lyfs og hefur sett það í kremform til þróunar á bólgusjúkdómum í húð. „Við fundum það út að acetýlkólín er ekki bara til staðar sem taugaboðefni í heila heldur er líka til staðar í húð. Acetýlkólín-boðefnið er mjög bólguhamlandi og ef þú gefur það á húð þá slekkurðu á framleiðslu frumuboðefna sem eru bólguhvetjandi. Acetýlkólin-boðefnið í húðinni brotnar hinsvegar mjög hratt niður en okkar lyf kemur í veg fyrir að acetylkólin brotni niður svo bólguhamlandi áhrif þess haldast áfram í húðinni.
Við settum dónepezíl í kremform og fengum einkaleyfi til að nota það lyfjaform um allan heim eftir að þróun lyfsins líkur. Við byrjuðum á að skoða áhrifin á bólusjúkdóm í andliti hjá unglingum þar sem auðvelt að meta árangur lyfsins með stöðluðum myndum. Við erum að sjá bólurnar hverfa mjög hratt, jafnvel á tveimur til þremur vikum. Við erum að leggja inn umsókn hjá Evrópsku lyfjastofnuninni um notkun þessa lyfs í svokallaðri fasa 2 rannsókn sem fara mun af stað að fengnum leyfum.“ Lyfið verkar líka á exem, sóra, rósroða og sýnir öfluga virkni við sárameðferð og telur Hákon að það geti gjörbreytt sárameðferð hjá sykursýkisjúklingum. „Ég held að þetta eigi efir að verða mikilvæg meðferð,“ segir Hákon sem er auk þess að þróa nýtt lyf til að meðhöndla bólgusjúkdóma í augum en það eru ákveðin hestakyn sem fá slíkar bólgur sem Hákon er að rannsaka og er jafnframt að byrja að þróa það fyrir sömu tegund af bólgusjúksómi í augum hjá mannfólki.“
Þróar lyf við fleiri alvarlegum og algengum sjúkdómum
Hákon er einnig að þróa lyf gegn fleiri alvarlegum sjúkdómum eins og MS, liðagigt, rauðum úlfum o.fl. „Það er lyf sem byggir á nýjum uppfinningum hér á Erfðarannsóknamiðstöð Barnaspítalans í Fíladelfíu en við bíðum eftir frekara fjármagni til að halda áfram með það. Þetta eru því stór og mikil sjúkdómasvið sem við erum að vinna með.“
Hákon segir gefandi og áhugavert að starfa við þetta en að vinnan sé gríðarlega mikil. Við erum komin með fullt samþykki fyrir fyrstu rannsókinni með okkar nýja lyf við arfgengri íslenskri heilablæðingu í gegnum Evrópsku lyfjastofnunina en það er stór áfangi.
Öll þessi verkefni, bæði íslenska arfgenga heilablæðingin og lífmerkjarannsóknin í Alzheimers-sjúkdóminum ásamt augnlyfinu og kreminu hafa verið styrkt af Tækniþróunarsjóði. „Evrópusambandið styrkti okkur um 2,5 millj. evra og ætla að láta af hendi 10 millj. evrur í þessi prógrömm til viðbótar sem við stefnum á að tvöfalda þannig að það er mjög jákvætt fyrir framhaldið.“
Hvernig er framtíðin?
Gríðarlegar framfarir hafa orðið í erfðavísindum á síðstliðnum árum og þeim fylgt miklar væntingar um straumhvörf í viðureign við alvarlega sjúkdóma.
Hákon segir að orsakir sífellt fleiri sjúkdóma séu uppgötvaðar sem skapar tækifæri fyrir nýjar meðferðir. „Hér á landi var haldið þing fyrir nokkrum árum með þátttöku aðila frá 30 þjóðum sem allir hafa yfir að ráða stóru þýði sem búið er að arfgerðagreina. Markmiðið er að leggja öll þessi þýði saman og gera að einu sem tæki til yfir 50 milljónir einstaklinga. Þegar unnið er með þýði sem telur milljónir manna þá getum við svarað ýmsum spurningum svo miklu betur og skilgreint sjúkdómsmyndina mun betur sem og genatengingar sem liggja til grundvallar sjúkdómum. Slík nálgun mun skapa nýja meðferðarmöguleika, bæði til að meðhöndla sjúkdóma og koma í veg fyrir þá.“
Ragnheiður Linnet blaðamaður skrifar fyrir Lifðu núna.
